Οι συζευγμένοι με G πρωτεΐνες υποδοχείς (G protein coupled receptors, GPCRs) συνιστούν την μεγαλύτερη οικογένεια διαμεμβρανικών υποδοχέων που είναι υπεύθυνοι για την μετάδοση εξωτερικών σημάτων στο εσωτερικό του κυττάρου. Εμπλέκονται σε πληθώρα ασθενειών και αποτελούν στόχο περισσότερων από το 40 % όλων των σύγχρονων φαρμάκων. Οι υπότυποι υποδοχείς της βιοδραστικής ορμόνης αγγειοτανσίνης ΙΙ, ΑΤ1 και ΑΤ2, παρά τη εξαιρετικά μεγάλη ομολογία στην πρωτοταγή τους δομή εμφανίζουν διαφορετικές λειτουργίες. Ενεργοποίηση του ΑΤ1 υποδοχέα οδηγεί σε υπέρταση και σε πολλαπλασιασμό καρκινικών κυττάρων, ενώ ενεργοποίηση του ΑΤ2 υποδοχέα οδηγεί σε μείωση της αρτηριακής πίεσης και αναστολή του πολλαπλασιασμού καρκινικών κυττάρων. Δεδομένης της μεγάλης ομολογίας των δύο υπότυπων υποδοχέων ο σχεδιασμός μορίων τα οποία και θα εμφανίζουν εκλεκτικότητα δέσμευσης καθίσταται ιδιαίτερα δύσκολος. Θα παρουσιάσουμε μεθοδολογία, η οποία στηρίζεται στην ρύθμιση στερεο-ηλεκτρονιακών φαινομένων, και επιτρέπει τον λογικό σχεδιασμό μορίων τα οποία θα εμφανίζουν μεγάλη εκλεκτικότητα δέσμευσης στους υπότυπους υποδοχείς ΑΤ1 και ΑΤ2. Με τη μεθοδολογία αυτή επιτύχαμε τη σύνθεση αναλόγου το οποίο εμφανίζει εκλεκτικότητα δέσμευσης 18.000 φορές στον ΑΤ2 σε σχέση με τον ΑΤ1 υποδοχέα, σταθερά διάστασης 3 nM και αναστολή πολλαπλασιασμού καρκινικών κυττάρων σε in vivo μελέτες.
Ομιλητής: Α. Τζάκος
Λέκτορας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων
Ώρα: Τετάρτη, 23 Ιανουαρίου 2013, 13:00