Είναι γνωστό ότι πολλά φάρμακα συνδέονται σε ειδικά κέντρα σύνδεσης (π.χ. καταλυτικό, αλλοστερικό), αναστέλλοντας τη φυσιολογική δράση ενζύμων. Ο κλασικός σχεδιασμός φαρμάκων βασίζεται σ'αυτήν την ιδέα εδώ και μερικές 10ετίες. Συνήθως, η πορεία ανακάλυψης ενός φαρμάκου περιλαμβάνει την επιλογή ενός θεραπευτικού στόχου, την ταυτοποίηση του ενζυμικού (ή άλλου μακρομοριακού) στόχου και ακολούθως το σχεδιασμό και σύνθεση μορίων τα οποία εν δυνάμει να συνδέονται στο ενζυμικό μόριο μεταβάλλοντας τη βιολογική του δράση. Οταν η τρισδιάστατη (3D) δομή ενός ειδικού κέντρου σύνδεσης είναι γνωστή, τότε μπορεί να χρησιμοποιηθούν άμεσες θεωρητικές υπολογιστικές μέθοδοι, όπως ligand-docking και de novo σχεδιασμός in silico για τη σύνθεση νέων ενώσεων, με επιθυμητές φαρμακολογικές ιδιότητες.
Εχει υπολογισθεί ότι με την παραδοσιακή, κλασική, μέθοδο ανάπτυξης νέων φαρμάκων, από 10.000-500.000 περίπου μόρια, επιλέγονται 10 για κλινικές δοκιμασίες, αλλά μόνον 1 μόριο εγκρίνεται τελικά για ιατρική χρήση. Η ορθολογιστική μοριακή προσέγγιση ή ο κατευθυνόμενος-από τη δομή-σχεδιασμός φαρμάκων προσφέρει μια εναλλακτική λύση και έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων.
Το ερευνητικό πρόγραμμα της ομάδος ακολουθεί τον κατευθυνόμενο-από τη δομή-σχεδιασμό φαρμάκων έναντι πρωτεϊνών-στόχων φαρμακευτικού/ιατρικού ενδιαφέροντος (γλυκογονική φωσφορυλάση-GP, κινάση της γλυκογονικής φωσφορυλάσης-PhK, ριβονουκλεάσες-RNAses, κλπ), για τους οποίους μάλιστα έχει εκδηλωθεί έμπρακτο ενδιαφέρον μεγάλων φαρμακευτικών εταιρειών, όπως η Novo Nordisk, η Aventis Pharma και η AstraZeneca UK. Οι πρωτεϊνικοί στόχοι εμπλέκονται στη ρύθμιση (1) του μεταβολισμού του γλυκογόνου στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και (2) στον έλεγχο της αγγειογένεσης.
Εως σήμερα, έχουν μελετηθεί κρυσταλλογραφικά >100 ενώσεις, αναστολείς της γλυκογονικής φωσφορυλάσης. Οι πληροφορίες που προκύπτουν από την 3D δομή αυτών των μικρομοριακών ενώσεων χρησιμοποιούνται για τη σύνταξη μιας βιβλιοθήκης ενώσεων γνωστής βιολογικής δράσης, οι οποίες κατηγοριοποιούνται ανάλογα με τις λειτουργικές ομάδες των υποκαταστατών τους με απώτερο σκοπό το σχεδιασμό και τη σύνθεση νέων ενώσεων. Απώτερος στόχος του προγράμματος είναι η έρευνα προς την ανάπτυξη υψηλής απόδοσης κατευθυνόμενου-από τη δομή-σχεδιασμού φαρμάκων (high-throughput structure-based drug design). Οι τεχνολογικές εξελίξεις στη συνδυαστική χημεία και τη δομική γονιδιωματική (αυτοματοποίηση μεθόδων σύνθεσης, κρυσταλλογένεσης, υψηλής απόδοσης κρυσταλλογραφικού διαχωρισμού/ συλλογής/ επεξεργασίας/ ανάλυσης δεδομένων κλπ.) καθώς και η δημιουργία de novo αλγορίθμων και υπολογιστικών μεθόδων θα συμβάλλουν στην ανάπτυξη υψηλής απόδοσης κατευθυνόμενου-από τη δομή-σχεδιασμού φαρμάκων.
Στο σεμινάριο θα γίνει παρουσίαση των κυριώτερων σταδίων της μεθόδου του κατευθυνόμενου-από τη δομή-σχεδιασμού φαρμάκων, όπως κινητική ενζύμου-κρυστάλλωση (Μάγδα Κοσμοπούλου), αρχές κρυσταλλογραφίας πρωτεϊνών (Δημήτρης Λεωνίδας), μικρής απόδοσης κατευθύνομενος-από τη δομή-σχεδιασμός (Νίκος Οικονομάκος) και υψηλής απόδοσης κατευθυνόμενος-από τη δομή-σχεδιασμός φαρμάκων (Ευαγγελία Χρυσίνα). Θα προβληθεί και βίντεο σχετικό με τον υψηλής απόδοσης κατευθυνόμενου-από τη δομή-σχεδιασμού φαρμάκων.
Ομιλητές: Ν. Οικονομάκος, Μ. Κοσμοπούλου, Δ. Λεωνίδας, Ε. Χρυσίνα, Ομάδα Δομικής Βιολογίας, Ινστιτούτο Βιολογικών Ερευνών και Βιοτεχνολογίας, Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών
Ώρα: Δευτέρα, 19 Μαΐου 2003, 13:00