Επισημασμένα βιομόρια στη διάγνωση/θεραπεία πρωτογενούς και μεταστατικού καρκίνου

Η Ραδιοφαρμακευτική διανύει στις ημέρες μας περίπου το 40ο έτος της ηλικίας της και στην σχετικά σύντομη επιστημονική της ζωή έχει συμβάλει καθοριστικά στην ανάπτυξη και εξέλιξη μιας άλλης σύγχρονης επιστήμης της Πυρηνικής Ιατρικής. Η συμβολή της αυτή εστιάζεται βασικά στην ανάπτυξη εξειδικευμένων ραδιοσκευασμάτων με εφαρμογή στην διάγνωση ή/και στην θεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου.

Τα τελευταία χρόνια, η ανάπτυξη καινοτόμων εξειδικευμένων ραδιοφαρμάκων σε διεθνές επίπεδο στηρίζεται στην ραδιοεπισήμανση βιοδραστικών μορίων (βιομορίων) με ραδιονουκλίδια, τα οποία εκπέμπουν γ ή β ακτινοβολία. Ως βιομόρια χαρακτηρίζονται βιολογικώς ενεργά μόρια, φυσικής βασικά προέλευσης, τα οποία αποτελούνται από συνδυασμό αμινοξέων. Τα βιομόρια ασκούν την φαρμακολογική τους δράση μέσω εξειδικευμένης αλληλεπιδράσεως με συγκεκριμένους υποδοχείς, οι οποίοι ευρίσκονται στην επιφάνεια ή το εσωτερικό των κυττάρων-στόχων. Οι κυριότερες κατηγορίες βιομορίων που βρίσκουν σήμερα εφαρμογή στην Πυρηνική Ιατρική, υπό ραδιοεπισημασμένη μορφή, είναι τα Μονοκλωνικά Αντισώματα (ΜoAbs) και τα Πεπτίδια, τα οποία χρησιμοποιούνται στους εξής τομείς:

• Στην Ραδιοανοσοσπινθηρογράφηση, για τον εντοπισμό και την απεικόνιση πρωτογενών και μεταστατικών όγκων
• Στην Ραδιοανοσοθεραπεία, για την αναστολή της ανάπτυξης όγκων και
• Στην Μοριακή Πυρηνική Ιατρική για απεικόνιση διαφόρων παθολογικών καταστάσεων και των μοριακών ανωμαλιών που τις συνοδεύουν.

Η εφαρμογή των MoAbs στη διάγνωση και στη θεραπεία του καρκίνου στηρίζεται στην ιδιότητά τους να συνδέονται, κατά εξειδικευμένο τρόπο, με τα αντιγόνα, τα οποία υπάρχουν στην επιφάνεια των όγκων. Ο εντοπισμός αυτός των ραδιοεπισημασμένων βιομορίων στους όγκους επιτρέπει την σπινθηρογραφική απεικόνισή τους (Ραδιοανοσοσπινθηρογράφηση (RIS) ή/και την θεραπευτική αντιμετώπισή τους (Ραδιοανοσοθεραπεία) (RIT). Οι διαφορές των απεικονιστικών από τις θεραπευτικές ραδιοανοσολογικές τεχνικές αυτές αναφέρονται κυρίως:

• στο είδος της ακτινοβολίας που εκπέμπει το ραδιονουκλίδιο
• στην χορηγούμενη δόση ακτινοβολίας
• στην χορηγούμενη δόση αντισώματος
• στην δόση που προσλαμβάνεται από τον καρκινικό όγκο

• λόγω του μεγάλου μοριακού τους βάρους, τα MoAbs παρουσιάζουν βραδεία αιματική κάθαρση και υψηλές τιμές ακτινοβολίας υποβάθρου (background)
• στην ραδιοανοασοσπινθηρογράφηση παρατηρείται καθυστερημένη απεικόνιση και, ως εκ τούτου, περιορισμός στη χρήση βραχύβιων ραδιονουκλιδίων
• στην ραδιοανοσοθεραπεία δεν αποφεύγεται η ακτινοβόληση και υγιών ιστών
• η σύνδεσή των MoAbs με τα αντιγόνα των όγκων δεν είναι πάντα ειδική και συχνά γίνεται κατά τρόπο χαλαρό
• τα Μονοκλωνικά Αντισώματα δεν διεισδύουν στον καρκινικό ιστό, αλλά παραμένουν στην επιφάνεια του όγκου
• δεδομένου ότι τα αρχικά χρησιμοποιηθέντα αντισώματα ήταν ζωικής προέλευσης η ενδοφλέβια χορήγησή τους είχε ως συνέπεια ανοσολογική αντίδραση (HAMA)

• Η τεχνική RIS σε προεγχειρητική φάση επιτρέπει ακριβή εντοπισμό του όγκου και σαφή προσδιορισμό των διαστάσεών του, ενώ επιτρέπει την έγκαιρη ανίχνευση απομακρυσμένων μεταστάσεων
• Η απομόνωση και επισήμανση "θραυσμάτων" των αντισωμάτων, με μικρότερο μοριακό βάρος επιταχύνει την αιματική κάθαρση και κατά συνέπεια, επιταχύνεται και η συγκέντρωση του βιομορίου στον όγκο
• Η απομάκρυνση του κλάσματος Fc συνεργεί σε ελάττωση των αλλεργικών αντιδράσεων
• Η χρησιμοποίηση "χιμαιρικών" ή αντισωμάτων ανθρώπινης προέλευσης διευκολύνει την χορήγηση μεγαλύτερων δόσεων πρωτεΐνης, παρέχοντας νέες δυνατότητες στην τεχνική RIT
• Η χρησιμοποίηση ραδιοεπισημασμένων αντισωμάτων στην ανίχνευση και απεικόνιση νέων αγγείων, κατά τον αρχικό σχηματισμό τους γύρω από αναπτυσσόμενο όγκο, ανοίγει νέους ορίζοντες στην διαγνωστική

Τα πιο πάνω μειονεκτήματα των ραδιοεπισημασμένων αντισωμάτων οδήγησαν την διεθνή έρευνα στη μελέτη και εφαρμογή πρωτεϊνικών ενώσεων μικρότερου μοριακού βάρους. Έτσι ενώ τα μόρια των ΜοΑbs αποτελούν συνδυασμό περισσότερων των 50 αμινοξέων, άρχισαν, σχετικά πρόσφατα, να εφαρμόζονται στην Πυρηνική Ιατρική ραδιοεπισημασμένα πεπτίδια, τα μόρια των οποίων αποτελούν συνδυασμό λιγότερων των 50 αμινοξέων και ειδικότερα μικρά πεπτίδια, τα οποία στο μόριό τους φέρουν λιγότερα των 30 αμινοξέων. Τα πλεονεκτήματα που διαθέτουν τα πεπτίδια έναντι των μονοκλωνικών αντισωμάτων είναι ότι:

• παρασκευάζονται σχετικά εύκολα με αμινοξική σύνθεση
• λόγω του μικρού μεγέθους τους, μετά την χορήγηση η περίσσειά τους αποβάλλεται ταχέως από το σώμα
• μπορούν να υποβληθούν σχετικά εύκολα σε τροποποίηση της δομής τους, ώστε να διευρυνθεί η ικανότητά τους να συνδέονται με υποδοχείς
• λόγω του μικρού μεγέθους τους δεν προκαλούν αντιγονικές αντιδράσεις
• τα επισημασμένα πεπτιδικά παράγωγα αποβάλλονται σχεδόν αποκλειστικά από το ουροποιητικό σύστημα

Για να μπορέσουν να αξιοποιηθούν τα πλεονεκτήματα των πεπτιδίων, έναντι των μεγαλύτερων πρωτεϊνικών μορίων, κατά την επισήμανσή τους θα πρέπει να λαμβάνονται σοβαρά υπόψη τα εξής σημεία:

• οι συνθήκες επισημάνσεως θα πρέπει να επιλέγονται προσεκτικά, ώστε να μην μεταβάλλεται η βιολογική δράση του πεπτιδίου
• το ραδιονουκλίδιο πρέπει να συνδέεται σταθερά με το βιοδραστικό μόριο
• το σημείο επισημάνσεως δεν θα πρέπει να βρίσκεται κοντά ή να παρεμβαίνει στο σημείο προσδέσεως του πεπτιδίου στους ανάλογους υποδοχείς

Τα πεπτιδικά παράγωγα τα οποία σήμερα εφαρμόζονται στην Πυρηνική Ιατρική είναι επισημασμένα με Tc-99m και ραδιοϊσότοπα του Iνδίου (In-111 In-113) για διάγνωση, Iωδίου (Ι-131, Ι-123) για διάγνωση και θεραπεία και Ρηνίου (Re-186, Re-188) για θεραπεία.

Τομείς εφαρμογής των ραδιοεπισημασμένων πεπτιδίων - Προοπτικές

Ογκολογία

• Ραδιοεπισημασμένα Παράγωγα Σωματοστατίνης (¹¹¹In-Octreotide, ^99mTc- Octreotate, ^99mTc-Lanreotide, ¹⁸⁶ Re-Lanreotide, ¹⁵³Sm-Lanreotide, ¹²³I-VIP) χρησιμοποιούνται απεικόνιση όγκων διαφόρων τύπων, όπως της υπόφυσης, του θυρεοειδούς, νευροενδοκρινικών όγκων, καθώς και όγκων του Γαστρο-Εντερο-Παγκρεατικού (ΓΕΠ) συστήματος
• Ραδιοεπισημασμένα Παράγωγα Παράγωγα Μπομπεσίνης χρησιμοποιούνται για την διάγνωση/θεραπεία όγκων του πνεύμονα, του προστάτη, του μαστού και επίσης του Γαστρο-Εντερο-Παγκρεατικού (ΓΕΠ) συστήματος.

• Πεπτίδια συνδεόμενα με ενδογενή μόρια, όπως η τρασφερρίνη, μπορούν να διαπεράσουν τον Αιματο-Εγκεφαλικό-Φραγμό (ΒΒΒ) και να απεικονίσουν υποδοχείς του ΚΝΣ.

• Το πεπτίδιο Αννεξίνη, (Annexin), επισημασμένο με Ι-131 ή Tc-99m συνδέεται με τη φωσφατυλοσερίνη και επιτρέπει την απεικόνιση:
  • εμφράγματος
  • αθυρωματικών πλακών
  • ενδοκαρδίτιδας
  • αποβαλλομένου μοσχεύματος
• Το ¹¹¹In-octreotide αναφέρεται επίσης για αντίστοιχες μελέτες

• Διερεύνηση της απεικονίσεώς τους με επισημασμένες κυτοκίνες, χημιοτακτικά πεπτίδια, λευκίνη και ισολευκίνη, καθώς και αντιμικροβιακά πεπτίδια

• Τα ραδιοεπισημασμένα βιομόρια αποτελούν σημαντικότατο μέσον απεικόνισης και θεραπείας για την σύγχρονη Πυρηνική Ιατρική
• Αποτελούν επίσης "εργαλείο" για την ανάπτυξη του νέου επιστημονικού κλάδου της Μοριακής Πυρηνικής Ιατρικής

Ομιλήτρια: Αλεξάνδρα Δ. Βαρβαρήγου, Εργαστήριο Ραδιοβιολογικών Μελετών, Ινστιτούτο Ραδιοϊσοτόπων και Ραδιοδιαγνωστικών Προϊόντων, ΕΚΕΦΕ «Δημόκριτος»
Ώρα: Δευτέρα, 27 Ιανουαρίου 2003, 13:00